In una città, i centri di lavoro condiviso uniscono persone e idee. All’interno delle cellule tumorali si formano centri simili, ma invece di alimentare il progresso, alimentano la malattia. È ciò che i ricercatori del Texas A&M University Health Science di Temple, scoperto all’interno delle cellule di un raro e aggressivo tumore renale. Il loro nuovo studio, pubblicato su Nature Communications , mostra come l’RNA – di norma solo un messaggero – venga dirottato per formare “centri a goccia” simili a liquidi nel nucleo. Questi centri agiscono come centri di comando, attivando i geni che promuovono la crescita. Ma il team non si è limitato a osservare questo: ha creato un “interruttore molecolare” per dissolvere i centri a comando, bloccando la crescita del tumore alla radice.
Il tumore in studio, il carcinoma renale a traslocazione (tRCC), colpisce bambini e giovani adulti e al momento attuale non sono disponibili terapie efficaci per trattarlo. È causato da “oncofusioni TFE3”, geni ibridi che si formano quando i cromosomi si scambiano e si fondono nei punti sbagliati.
Finora, non era chiaro come queste proteine di fusione causassero tumori così aggressivi. Il team della Texas A&M ha scoperto che queste fusioni utilizzano l’RNA come impalcatura strutturale. A differenza del loro ruolo tradizionale di messaggeri passivi, questi RNA ora assemblano attivamente goccioline, note come condensati, che raggruppano molecole chiave. Queste goccioline diventano centri trascrizionali, punti caldi che attivano i geni che promuovono il cancro.
«L’RNA in sé non è solo un messaggero passivo, ma un attore attivo che contribuisce alla formazione di questi condensati» afferma Yun Huang, docente al Texas A&M Health Institute of Biosciences and Technology e autore senior dello studio. I ricercatori hanno anche scoperto che una proteina legante l’RNA, chiamata PSPC1, agisce da stabilizzatore, rinforzando le goccioline e rendendole motori ancora più potenti per la crescita del tumore.
Per svelare questo processo nascosto, il team si è affidato ad alcuni degli strumenti più avanzati oggi disponibili in biologia molecolare e cioè:
CRISPR, editing genetico per etichettare le proteine di fusione nelle cellule tumorali derivate dai pazienti, consentendo di tracciare con precisione la loro destinazione finale;
SLAM-seq, un metodo di sequenziamento di nuova generazione che misura l’RNA di nuova generazione, mostrando quali geni vengono attivati o disattivati durante la formazione delle goccioline;
CUT&Tag e RIP-seq per mappare dove le proteine di fusione legano DNA e RNA, rivelando i loro bersagli precisi;
proteomica per catalogare le proteine intrappolate nelle goccioline, individuando PSPC1 come partner chiave.
Combinando queste tecniche, i ricercatori hanno costruito il quadro finora più chiaro di come le oncofusioni TFE3 dirottano l’RNA per costruire i centri di crescita del cancro. La scoperta da sola però non era sufficiente: il team voleva scoprire se, essendo le goccioline il motore del cancro, è possibile spegnerle. Per testarlo, hanno progettato uno strumento chemiogenetico basato su nanocorpi, in buona sostanza un interruttore molecolare progettato ad hoc, il cui funzionamento, per quanto non intuitivo, è molto logico: un nanocorpo (un frammento di anticorpo in miniatura) viene fuso con una proteina dissolvente; il nanocorpo si aggancia alle proteine di fusione che guidano il cancro; quando il dissolvente è attivato da un innesco chimico, scioglie le goccioline e rompe i centri. Il risultato è che la crescita del tumore si blocca sia nelle cellule tumorali umane coltivate in vitro sia nei modelli sperimentali nel topo.
«Questo risultato è di straordinario interesse perché oggi il carcinoma renale metastatico ha pochissime opzioni terapeutiche efficaci» spiega Yubin Zhou, direttore del Center for Translational Cancer Research. «Colpire la formazione di condensa ci propone un approccio del tutto nuovo per attaccare il cancro, un percorso che i farmaci tradizionali non hanno ancora affrontato. Apre le porte a terapie molto più precise e che potrebbero essere anche molto meno tossiche».
Per il team di ricerca, la parte più importante dello studio non è stata solo osservare l’RNA costruire questi centri, ma anche constatare che si potevano smantellare. « Mappando l’interazione di queste proteine di fusione con l’RNA e altri partner cellulari, non solo si spiega l’aggressività di questo tumore, ma si rivelano anche punti deboli che possono essere sfruttati a fini terapeutici» afferma Lei Guo, PhD, ricercatore presso l’Institute of Biosciences and Technology. Dal momento che molti tumori pediatrici sono causati anche da proteine di fusione, le implicazioni vanno ben oltre il carcinoma a cellule renali trasversali. Uno strumento in grado di dissolvere questi condensati potrebbe rappresentare una strategia generale per bloccare alla radice le “sale macchine” del cancro.
Il carcinoma renale metastatico (tRCC) rappresenta quasi il 30% dei tumori renali nei bambini e negli adolescenti, ma per pazienti e famiglie le opzioni terapeutiche sono limitate e i risultati spesso deludenti. Questa ricerca non solo spiega come il tumore organizza il suo meccanismo di crescita, ma offre anche un modo concreto per fermarlo.
Fonte: Corriere Salute
